軸手性結構在天然產物、藥物分子及手性催化劑中發揮著舉足輕重的作用，尤其是非芳香型軸手性分子的開發更是近年不對稱合成領域的前沿熱點。然而，四元碳環（如環丁烷）因其高度張力、構象剛性和易開環特性，使得在其骨架上引入軸手性結構極具挑戰性。目前對軸手性烯基環丁烷（alkylidenecyclobutanes）的合成研究仍處于初步階段，已報道方法包括[2+2]光化學環加成、對映選擇性烯丙基取代等，但普遍存在底物范圍狹窄、手性控制效率低、構型穩定性差等問題，尤其缺乏高選擇性、高實用性的通用策略。
基于此，作者團隊瞄準“張力環系+軸手性”這一核心科學問題，嘗試借助過渡金屬卡賓化學這一高度模塊化、結構構筑性強的手段，開發出一條全新的軸手性環丁烯構建路徑。在前期研究中，該團隊已探索出以環丁酮為前體的卡賓偶聯反應構建四元環體系，但面臨手性誘導能力弱的難題（僅18–30% ee），為此他們進一步優化催化體系與手性配體結構，在本項研究中實現了關鍵突破。
圖片來源：JACS
本研究建立了一種兼具高對映選擇性與廣泛適用性的合成方法，以Pd催化N-對甲苯磺酰肼衍生物與芳基溴代物的卡賓交叉偶聯反應為基礎，成功構建軸手性烯基環丁烷結構。反應中采用了一種精細修飾的Sadphos類手性膦配體（Xu-Phos, L16），其關鍵結構特征是引入體積龐大的1-金剛烷基與雙甲氧基取代芳基，實現了對催化過程中遷移插入及β-H消除路徑的立體選擇性精準操控。
圖片來源：JACS
通過系統篩選手性配體、改變反應條件并調控底物構型，研究者實現了從張力環狀金屬卡賓出發，經過構型決定的遷移插入與中心手性向軸手性的β-H消除轉化，最終獲得多種軸手性烯基環丁烷目標產物，收率高達95%，對映選擇性亦可達95% ee。更令人振奮的是，研究表明，僅需改變起始環丁醛底物的順/反構型，即可在保持配體不變的前提下獲得產物的兩種對映異構體，實現對產物手性構型的可控合成。
本研究首次系統性地展示了如何在張力四元環體系中實現軸手性的精準構建，突破了傳統軸手性分子設計中底物選擇受限、張力結構不穩定等難題。該策略不僅在概念上驗證了“中心手性向軸手性轉移”的新模型，更在方法學層面上拓寬了卡賓化學在不對稱合成中的應用邊界，代表了四元環構型復雜化及軸手性誘導的雙重進階。
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圖片來源：JACS
更重要的是，該方法展示出極高的結構多樣性與官能團耐受性，不僅適用于多種芳基溴代物與取代型N-磺酰肼底物，還能進一步衍生生成多種含氮雜環及1,2-氨基醇等具有潛在藥物活性的結構骨架，具備廣闊的后續開發空間。由此構筑的軸手性中間體為復雜分子、尤其是手性藥物與配體的合成提供了可靠的策略平臺，展示了其在精細化學品及新材料合成中的應用潛力。
標題：Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Alkylidenecyclobutanes via Palladium-Catalyzed?N-Tosylhydrazone-Based Carbene Coupling
作者：Xiaoqin Ning, Tonglin Zhao, Yulei Zhu, Bo Liu, Xufei Yan,* and Ying Xia*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c04354
