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共晶因其獨(dú)特的分子協(xié)同效應(yīng)，在新型功能材料設(shè)計(jì)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新制劑開發(fā)中展現(xiàn)出革命性潛力，特別是在提升材料機(jī)械性能、優(yōu)化藥物溶解特性及生物利用度等方面具有不可替代的應(yīng)用價(jià)值。然而，共晶篩選常采用實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)法，開發(fā)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和成本居高不下。人工智能技術(shù)的發(fā)展為共晶篩選提供了新的途徑，具有快速和成本低的優(yōu)勢。然而，目前對共晶形成的多尺度機(jī)制缺乏深入、系統(tǒng)和科學(xué)的認(rèn)識(shí)，限制了人工智能方法在該領(lǐng)域應(yīng)用的可靠性。此外，工業(yè)上共結(jié)晶往往采用溶液結(jié)晶法，反應(yīng)溶劑的選擇對結(jié)晶產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率均具有重要影響，但目前對溶劑介導(dǎo)的共晶形成及調(diào)控機(jī)制尚未建立完整的科學(xué)框架，晶型選擇性與過程穩(wěn)定性的動(dòng)態(tài)耦合關(guān)系仍未闡明，這直接導(dǎo)致結(jié)晶工藝開發(fā)陷入“配體篩選-溶劑選擇-過程優(yōu)化-質(zhì)量控制”的迭代困局，使得技術(shù)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和成本顯著攀升。

針對上述挑戰(zhàn)，近日東南大學(xué)吉遠(yuǎn)輝教授團(tuán)隊(duì)通過將共結(jié)晶分子熱力學(xué)機(jī)制與機(jī)器學(xué)習(xí)算法深度融合，提出“共晶配體和反應(yīng)溶劑”共預(yù)測的創(chuàng)新策略，該研究是向推進(jìn)“機(jī)制+數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”的晶體工程設(shè)計(jì)邁出的重要一步。

作者通過將XGBoost算法耦合分子結(jié)構(gòu)描述符與多種熱力學(xué)機(jī)制模型，包括：漢森溶解度參數(shù)（HSP）、真實(shí)溶劑類導(dǎo)體屏蔽模型（COSMO-RS模型）和微擾鏈統(tǒng)計(jì)締合流體理論（PC-SAFT），實(shí)現(xiàn)了在配體和反應(yīng)溶劑預(yù)測性能上的大幅提高，相較僅基于結(jié)構(gòu)描述符的模型準(zhǔn)確率提高了12.6%，這主要得益于分子結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)機(jī)制模型的互補(bǔ)性。此外，三種熱力學(xué)機(jī)制模型分別從混溶性、混合熱力學(xué)、分子間相互作用的角度實(shí)現(xiàn)了對共結(jié)晶過程熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力的全面捕捉。在此基礎(chǔ)上，通過可解釋模型SHAP分析揭示了熱力學(xué)機(jī)制在模型決策中的重要貢獻(xiàn)，定量闡明了過剩熵、過剩焓、溶解度參數(shù)距離、藥物-溶劑色散能參數(shù)等熱力學(xué)機(jī)制參數(shù)對模型的貢獻(xiàn)，有助于在后續(xù)結(jié)晶工藝開發(fā)中理性選擇配體和溶劑來實(shí)現(xiàn)理想的結(jié)晶產(chǎn)物，為結(jié)晶工藝的智能設(shè)計(jì)提供了機(jī)制基礎(chǔ)。

進(jìn)一步地，作者在包含105組藥物共晶和含能共晶的獨(dú)立測試集中驗(yàn)證了模型的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和泛化性，并在與五種競爭性模型的對比中得到了驗(yàn)證。最后，通過對抗真菌藥物酮康唑與兩種配體在九種反應(yīng)溶劑中的共結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了模型的可靠性和在實(shí)際場景中的應(yīng)用潛力。

該工作是首例熱力學(xué)機(jī)制與人工智能融合的共晶配體和反應(yīng)溶劑預(yù)測模型，為指導(dǎo)建立共晶工業(yè)化的篩選流程提供了一種高效的方案。

論文信息

Unlocking the Potential of Machine Learning in Co-crystal Prediction by a Novel Approach Integrating Molecular Thermodynamics

Yutong Song, Yewei Ding, Junyi Su, Jian Li, Yuanhui Ji

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202502410

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