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內質網（ER）是細胞內蛋白質折疊與鈣離子存儲的重要樞紐，維持其穩態對細胞生存至關重要。近年來，研究發現ER-phagy在癌細胞的發生、侵襲及耐藥性中扮演關鍵角色。然而，目前多數誘導ER-phagy的方法缺乏特異性，會導致其他亞細胞器也發生自噬。因此，開發能夠特異性觸發ER-phagy的分子，不僅有助于解析ER-phagy過程中的具體分子機制，還可能帶來全新的腫瘤治療策略。

近日，南京大學郭子建院士、何衛江教授和陳韻聰教授團隊開發了一類能夠精準觸發內質網自噬（ER-phagy）并誘導腫瘤細胞焦亡（pyroptosis）激活免疫響應的短肽分子（D-FFxFFs），為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路。該團隊設計了一類穩定的短肽D-FFxFFs，這些短肽選擇性在內質網中累積并自組裝成納米顆粒，這些聚集體可以模擬錯誤折疊蛋白并顯著上調了多種特異性ER-phagy受體蛋白（FAM134B、SEC62、RTN3L等）。有意思的是，這些短肽在誘導ER-phagy的過程中不會引發其他亞細胞器的自噬反應，表現出極高的選擇性。

此外，該團隊發現D-FFxFFs介導的ER-phagy還誘導細胞發生高度促炎型的程序性細胞死亡模式——焦亡。研究表明，短肽引發的持續性ER-phagy導致ER內鈣離子釋放，進而觸發線粒體鈣超載及活性氧（ROS）積累，最終通過NLRP3-GSDMD信號通路激活焦亡。這一過程不僅直接殺死腫瘤細胞，還通過釋放炎癥因子（IL-1β、IL-18等）激活強烈的免疫反應，對抗腫瘤生長。在小鼠乳腺癌模型中，短肽展現出明顯的抗腫瘤效果。處理后腫瘤組織內浸潤的CD8+T細胞及CD4+T細胞比例顯著增加，同時樹突狀細胞（DCs）的成熟度也明顯提升，表明這一策略能夠有效增強機體的抗腫瘤免疫反應。短肽對正常組織無明顯毒性，展現出其良好的生物安全性。

該研究提出了一種結合ER-phagy與焦亡的全新抗腫瘤策略，不僅為探索ER-phagy的生物學功能提供了強有力的工具，也為未來腫瘤免疫治療開辟了新的可能性。隨著該策略在更廣泛癌癥模型中的驗證，短肽誘導的ER-phagy-焦亡聯動機制有望成為下一代精準抗腫瘤療法的重要突破口。

論文信息

Self-Assembly of Short Peptides Activates Specific ER-Phagy and Induces Pyroptosis for Enhanced Tumor Immunotherapy

Yunhua Zhang, Chengyuan Qian, Chengyan Chu, Xiu-Zhi Yang, Yanping Wu, Linxiang Cai, Shankun Yao, Weijiang He, Zijian Guo, Yuncong Chen

文章的第一作者是南京大學化學化工學院的博士生張云華

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202422874

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